La casa fue erigida por Don Ramón Barrientos Vega en 1864, para alojarse con su esposa y sus catorce hijos legítimos, y uno de los hijos naturales, Pablo, que con ellos vivía. Don Ramón Barrientos, una mezcla entre criollo y mestizo, era culturalmente un ladino de Dolores Izalco, detentaba un pensamiento pragmático a lo occidental, lo cual le permitió tanto trabajar mucho, como amasar una gran fortuna. Iniciado desde muy joven en el oficio de su padre, Pedro, se inició en la compraventa de ganado que los hacía moverse entre nuestro país, Guatemala y Honduras, seguramente sucesivos viajes de negocios le hicieron contemplar tanto la antigua como la nueva Guatemala. Con sus primeros ahorros compró en las cercanías de Izalco una propiedad, al principio no tan grande, que desde entonces se llamó San Ramón, y que poco a poco hizo crecer hasta convertirla en hacienda. Don Ramón buscó diversificarse a través del montaje de una tienda fuerte, y a la vez una ferretería, que ubicó frente a la casona. Y en el futuro, con sus crecientes ganancias, logró acumular más tierra.

Hacia la mitad de su vida, era no solo un hombre muy rico, sino un aristócrata, cabeza de una familia que devendría por casi ciento cincuenta años la más connotada del lugar.
Una familia sobre la cual parece haber indicios claros que había sentado sus reales en la población, desde por lo menos el segundo tercio del siglo XVIII. Datos que de poder llegar a hilarse certeramente no están más que corroborando "ese crisol étnico tan característico del período colonial", a la vez, "saludable y conflictivo", al que ya se ha referido también el Dr. Luis Luján Muñoz, en Guatemala.

La casa Barrientos, tras la muerte de Don Ramón Barrientos en 1890 y de su hijo Don Francisco en 1893, el único entre los varones que la habitaba, empezó a ser conocida por los lugareños como la casa de las Niñas Barrientos. Como todavía hoy la llama mucha gente entrada en años que tuvo la oportunidad de tratar a dos de sus propietarias más longevas: la niña Nela (o Nena) y la niña Yuyo.

Esto era así, ya que los otros dos de sus hijos, Don Ramón y Don Belisario, cada uno vivía desde hacía mucho en su propio caserón y palacete, situados enfrente y a una cuadra de allí, respectivamente. Tras la muerte de ambos, sus propiedades pasaron a ser propiedad de "Las Niñas", junto con la hacienda San Ramón, la hacienda de Las Lajas, EL Castaño, etc., así como también de casas grandes en Izalco y Sonsonate. A partir de ese momento, y debido a que ninguna de las descendientes de Don Ramón Barrientos llegó a casarse, la casa fue habitada únicamente por ellas dos, la hija de un amigo de la familia, una sobrina, tres niños hijos de Doña Aleja, y unos cuantos sirvientes.

Tras la muerte de ellas dos, la Casa pasaría a ser propiedad de su sobrino, Don Alfonso, y de su sobrina, la "Niña Gracia", ambos de venerable recuerdo para los viejos Izalqueños. Don Alfonso llego a ser alcalde de la ciudad. Durante la época en que ellos dos vivieron, la Casa Barrientos se convirtió en un punto de referencia para la sociedad Izalqueña, a diario llegaban muchas personas, ya sea a llevar agua de la pila, a buscar consejo o a pedir préstamos. Cuando los hermanos llegaron a viejos, la fortuna de la familia Barrientos se había reducido considerablemente, sin embargo, había sido ésta, cambiada por una riqueza cultural excepcional, la cual intentaron siempre guardar para Izalco